An der Universität von Minnesota, wo er 1920 Lehrer für Psychologie wurde, führte Lashley umfangreiche Laboruntersuchungen über die Gehirne von Ratten durch. Er wurde 1924 zum ordentlichen Professor befördert. 1926 trat er der Fakultät der Universität von Chicago bei und 1935 nahm er eine Forschungsprofessur für Neuropsychologie an der Harvard Universität an. Ab 1942 war er auch Direktor der Yerkes Laboratories für Primatenbiologie in Orange Park, Florida.

Lashley untersuchte die Rolle der Hirnrinde des Gehirns im Gedächtnis und beim Lernen. Eines seiner Hauptziele war, das zu finden, was er das Engramm oder die neuronale Komponente des Gedächtnisses nannte. Er nahm zunächst an, dass jede spezifische Erinnerung oder Sinneswahrnehmung mit einem lokalisierten Punkt innerhalb des Kortex assoziiert wäre. Er entdeckte, dass dies nicht stimmte. Vielmehr funktionierte der Kortex bei bestimmten Arten des Lernens ganzheitlich.

Er fand weiter heraus, dass, wenn Teile des Kortex entfernt oder beschädigt wurden, bestimmte Fähigkeiten, die mit diesen Teilen verbunden waren, oft blieben. Die gesunden Bereiche passten sich an, indem sie das Funktionieren des beschädigten Bereichs annahmen, ein Konzept, das Lashley Äquipotential genannt wurde. Diese Befunde der Fähigkeit des Kortex, als Ganzes zu funktionieren, führten zu seinen Theorien des Lernens, die die vorherrschende Theorie der lokalisierten kortikalen Funktion ersetzten. Er skizzierte diese Theorien in Brain Mechanisms and Intelligence (1964).

Video Artikel: Karl Spencer Lashley (Thompson).